合成生物初創企業百福安完成天使輪融資，已構建3000余種的工業先導酶元件庫，將建立批次百公斤級產品制備的微型工廠

2022-04-21 18:54  搜狐網
近日，蘇州百福安酶技術有限公司（以下簡稱百福安生物）完成天使輪融資，本輪融資由紅杉中國種子基金領投，合力投資跟投。此前，百福安生物于去年 12 月完成了數百萬元的種子輪融資。百福安生物于 2014 年由華東理工大學許建和教授創立，經過多年的積累，公司已擁有完備的合成生物學技術平臺、先進的酶工程平臺及酶基綠色工藝開發技術，是 “中國生物催化產業的主要開拓者” 之一。

目前，百福安生物在上海落地的研發中心以及在蘇州落地的中試基地，不僅擁有先進的工業酶基因挖掘與改造平臺，還針對不同類型的酶功能元件平臺搭建了不同種類、不同用途的產品開發平臺。百福安生物正利用高性能的生物元器件組合合成多種產品類別。

百福安生物自成立以來，依靠獨有的酶技術平臺與近 20 家下游公司達成了技術合作，完成了多項產品技術的從頭研發和規模化量產，比如與蘇州開元民生合作打造了一條年產 300 噸地爾硫卓的酶法生產線；受蘇州富士萊藥業委托，原創研發并在全球率先建成了年產 100 噸的 (R)- 硫辛酸酶法生產線；與廈門歐米克公司合作建成了全球首條年產 30 噸高端香料 ( R )- 烷基內酯酶法生產線，等等諸多案例。百福安生物于 2021 年進入新起點、新征程，積極開拓以多元研發主導的產品平臺化路線。

公司科學創始人許建和于 1987 年本科畢業于清華大學化學系，1995 年獲得了華東理工大學和日本京都大學聯合培養博士學位。長期以來，許建和一直致力于推動生物制造技術的實際落地和開花結果，迄今在產業化方面獲得發明專利授權 90 多項。

深耕生物化工 30 余年，助力科研成果落地

許建和是改革開放以來國內生物化學工程的首批研究者之一，致力于合成生物學領域中新型酶催化劑的研究開發和生物催化過程技術的產業化應用，將綠色生物制造過程從實驗室里的微孔板擴大應用到企業的大規模生產線，擁有豐富的工程化專業知識和實踐經驗。

博士畢業后，他就在華理開啟了生物化工和合成生物技術的研究之路。他表示，華理的生物化工專業在國內，且從建校之初的抗生素制造工學開始，就是一個國內獨具特色和優勢的重要學科分支，70 年來為全國生物化工和合成生物學領域輸送了大量優秀專業人才。這也是他博士畢業后選擇留在華理開展科研與教學工作的原因之一。

2006 至 2017 年，許建和曾擔任生物反應器工程國家重點實驗室主任，在許建和的引導和帶動下，該實驗室以生物反應系統的工程化和智能化為核心，同時結合企業的生產需求和產業的發展方向，讓生物技術落地于實際生產，從而取得一系列成果問世，不斷彰顯生物化工的社會價值。深耕生物化工近三十年，許建和已經申請多項專利，也因此獲上海市技術發明一等獎、杜邦杰能科中國酶工程杰出貢獻獎和談家楨生命科學創新獎等榮譽。

許建和告訴生輝 SynBio，生物化工的最終目的，就是將生物技術運用在生產過程中，并且大批量、高效率地制造目標產品。為了完成這一目標，許建和身體力行地踐行產學研相結合的理念，在工程應用領域中成果同樣顯著。

已構建數量達 3000 種的工業先導酶元件庫

近年來，在雙碳目標的推動下，綠色生物催化劑正成為各大跨國企業巨頭爭相研發和專利保護的關鍵材料。其中，酶是一種溫和、可再生的天然催化劑，賦予了生物催化過程綠色環保和可持續性特征，被稱為生物制造產業的核心 “芯片”。

近年來，非天然結構的復雜底物不斷涌現，但自然界缺少催化其精準合成的酶基因，因此酶元件的設計、挖掘、編輯和重構是痛點。酶作為一種承載合成生物學與人工智能等高新技術、濃縮高密度高競爭性知識產權與訣竅的納微尺寸“工業芯片”，已廣泛應用于醫藥制造、臨床診斷、高端農藥、營養保健、食用香料、動物飼料、洗滌助劑、紡織造紙、生物能源以及廢物降解等諸多行業，能有效地撬動和擴大了下游應用行業的生產效率和邊際效益，在經濟、社會和環境效益方面發揮了顯著的“催化劑”和“放大器”作用。

許建和表示，生物酶合成法原料天然，能耗少，對環境的污染小。在合成過程中用料省，降低了企業的生產成本，而且用酶法合成催化劑生產的藥物純度高、雜質少，相對藥效更好。但天然的酶分子可能不太穩定或者活性很低，工業上應用的成本則會很高，導致產業化困難重重。因此，掌握酶在工業應用上的難點和痛點是工業化應用的關鍵，且需要大量工程實踐經驗的積累。

基于許建和多年開發高活性和高選擇性酶催化元件的實踐經驗，并通過對天然酶和人工酶元件進行科學規劃和統計分析，已構建了一個數量達 3000 余種且具有完全知識產權、廣譜通用和極具代表性的系列化工業先導酶實體庫。

利用上述便于高通量篩選和功能定位的工業先導酶庫以及生物信息學檢索技術，可以在全球基因信息數據中快速搜尋其工業先導酶背后所代表的大量基因家族 / 亞家族，以及這些家族所覆蓋的百萬級酶的結構信息及上億條同源序列，從而在源頭上助力高附加值功能化學品的低成本和高效率制造。

其中，手性胺系列酶庫包括胺脫氫酶、亞胺還原酶、單胺氧化酶、氨基轉移酶和氨基酰化酶等，多功能手性醇系列酶庫則包括 P450 羥化酶、Baeyer-Villiger 單加氧酶、羰基還原酶 / 醇脫氫酶、醛縮酶、烯鍵水合酶、環氧水解酶、內酯水解酶、羥腈水解酶和羥腈裂解酶等多類型合成工具酶。這些高性能、多樣化的生物元器件有著廣闊的應用空間，可用于催化合成包括手性醇、手性胺、香料、寡肽、萜類、甾體、酰胺等在內的十多種產品類別，并拓展到醫藥、化工、農業、保健、美妝等眾多應用領域。

其中，手性胺系列酶庫包括胺脫氫酶、亞胺還原酶、單胺氧化酶、氨基轉移酶和氨基酰化酶等，多功能手性醇系列酶庫則包括 P450 羥化酶、Baeyer-Villiger 單加氧酶、羰基還原酶 / 醇脫氫酶、醛縮酶、烯鍵水合酶、環氧水解酶、內酯水解酶、羥腈水解酶和羥腈裂解酶等多類型合成工具酶。這些高性能、多樣化的生物元器件有著廣闊的應用空間，可用于催化合成包括手性醇、手性胺、香料、寡肽、萜類、甾體、酰胺等在內的十多種產品類別，并拓展到醫藥、化工、農業、保健、美妝等眾多應用領域。

手性胺是重要的手性合成助劑以及醫藥、天然產物合成的關鍵中間體。但這種重要的具有光學活性的手性胺類化合物并不容易得到，它們的工業生產主要分為化學合成法或結晶拆分法，一般需要使用昂貴且對水或氧十分敏感的手性金屬絡合物催化劑以及高壓、無氧等苛刻反應條件，同時存在對映選擇性差、產品收率低和廢棄物排放多等缺點，因此工業生產的綠色化和可持續性問題亟待解決。

2016 年，許建和團隊曾在新型醇脫氫酶和胺脫氫酶的設計創制及聯合應用方面取得了突破性進展。利用輔因子自給自足、內部循環的兩種新酶元件，獨立開發出了一條基于廉價消旋醇催化制備手性胺的雙酶協同催化反應新途徑，通過該途徑僅需消耗廉價的氨水和外消旋醇即可生產難合成、高價值的手性胺，打破了手性胺合成的技術瓶頸，并實現 “近零排放”(避免了常規輔酶再生所需的高濃度葡萄糖及副產物葡萄糖酸)。

除了手性胺，許建和還針對復雜手性醇類產品進行系統研究。手性羥基在藥物和其它生物活性分子中也廣泛存在，并往往與其它官能團一起共同發揮作用，例如抗結核藥物乙胺丁醇和抗艾滋藥物埃替格韋等。化學合成法通常存在反應條件苛刻和選擇性不高等問題，而生物酶法則特別擅長適合解決此類化學家也比較棘手的立體化學選擇性問題。2019 年，許建和通過對野生型亮氨酸脫氫酶進行定向分子改造，首次開發出對 α- 羥基酮類底物具有胺化還原活力的胺脫氫酶突變體，并利用該酶實現了 (S)-2 - 氨基 - 1 - 己醇和抗結核病藥物乙胺丁醇手性前體 (S)-2 - 氨基丁醇等系列手性氨基醇的高效酶法制備。

許建和團隊一直致力于不同用途的手性化學品的研究工作，不僅構建了先進的工業酶基因挖掘與改造平臺，還針對不同類型的酶功能元件平臺搭建了不同種類、不同用途的手性化合物合成平臺。利用高性能的生物元器件組合合成多種化合物類別，如醫藥中間體、手性化合物、香精香料、維生素等行業急需而常規方法難以合成的小噸位、高價值生物活性化學品。

不過， 許建和說道，從實驗室到生產線，優化和放大是亟需解決的關鍵工程問題。實驗室探索階段，合成規模相對較小，顯然無法和實際工業過程劃上等號，且無法發現擴大化生產之后可能出現的卡脖子問題。同時，大規模生產中的傳質和傳熱過程需要進一步優化，而在實驗室制備時并不需要考慮這些令科學家們頭疼的工程技術問題。實驗室的成果想要從試管放大到生產規模，潛在風險非常大且不可避免。因此，中試模擬是不可或缺的。

探索產學研結合之道，以 “中試” 加速規模化生產

生物化工的最終目的，就是將生物技術運用于生產過程，并且大批量地制造目標產品。為了實現這一目標，許建和身體力行地踐行產學研緊密結合的理念，在工程應用領域中成果同樣顯著。其主持完成的代表性項目：生物催化劑的快速定制改造及高效合成手性化學品的關鍵技術，在與蘇州富士萊醫藥股份有限公司的深度合作之下，成功地運用于 (R)- 硫辛酸的創新生產工藝之中，這在全球范圍內屬于開天辟地第一回。

硫辛酸具有與維生素類似的功能，其抗氧化性在醫療和保健上具有極高的價值，達維生素 E 的 500 倍。合作企業通過綠色酶催化工藝合成的硫辛酸系列產品獲得世界衛生組織良好生產規范 (Good Manufacturing Practice, GMP) 的認證。

基于酶的構效關系解析和定向進化策略，許建和團隊成功將天然羰基還原酶的催化效率提高 960 倍，穩定性提高 1940 倍，得到高性能的 (R)- 硫辛酸合成酶催化劑；在化學工藝上，該團隊創新地采用 “酶 - 化學” 偶聯合成技術，相比于化學全合成工藝，使得產品合成步驟縮短一半，產品收率提高一倍以上，生產成本降低 27%，三廢排放減少 45%。該項目完整見證了高效酶催化劑從實驗室到工業應用的技術進化之旅。

不過，許建和也提醒道，“從實驗室到生產線，優化和放大是亟需解決的關鍵工程問題。實驗室的成果想要從試管放大到生產規模，蘊藏的風險非常大。因此，中試模擬是不可或缺的。” 研發探索階段，合成規模相對較小，顯然無法和實際工業過程劃上等號，且無法發現擴大化生產之后可能出現的問題。同時，大規模生產中的傳質和傳熱過程需要進一步優化，而在實驗室制備時并不需要考慮這些令科學家們頭疼的工程技術問題。

基于此考慮，許建和團隊從 2003 年起，就開始與江蘇金壇的一家企業合作進行中試，2012 年，其團隊在揚子江畔的蘇州常熟市國家開發區獨立籌建生物合成中試工廠，付出諸多心血，最終搭建起完備的中試規模生產線，主要包括發酵制酶單元、催化反應單元、產品純化單元等。

其中，分離過程需要通過一系列的化工工藝，諸如萃取、離心、膜過濾、結晶和溶劑回收等單元操作實現反應產物的提取和純化。“生物化工的內涵正體現于此，既包括了上游的生物制酶過程，又包括了催化反應和產品分離的化工過程，二者缺一不可。” 許建和說道。

目前，中試生產的產量大概在一至十公斤，發酵罐體積三百升，反應釜的容量處于 10 至 100 升的范圍。許建和認為，這樣的條件完全可以模擬量產工廠的規模化生產工藝，從而找出其中存在的關鍵工程問題，然后進行系統優化，解決之后再放大，就可使產業化進程進一步加快。

生物合成或將逐漸替代部分化學合成，想象無限，但路途遙遠

據 Transparency Market Research 數據，2018 年全球合成生物學市場空間已達到 49.6 億美元，預計至 2027 年將超過 400 億美元，市場空間巨大。

與此同時，在化學品合成中，生物合成的比例會提高到一個新的階段。而且，合成生物學的潛力遠不止于此。隨著資本的投入、技術的累積、以及全行業自動化和人工智能技術的普及程度上升至臨界點時，在未來，合成生物學將逐漸形成更加完整的產業鏈，生物制造的產品有望覆蓋 30% 甚至一半左右化學產品 (特別是各種天然產物和精細化學品) 的制造，實現化工產業的生物化和可持續發展，這是大趨勢。

不過許建和也表示，對于生物制造而言，這既是機遇也是挑戰。因為生物系統比化學系統更加復雜和難于預測，其研發周期更長且挑戰性更強，我們也需要理性地看待。